食品和藥品管理局

羅克維爾 MD 20857

2000年10月27日

親愛的同事，

食品和藥品管理局很榮幸與國際制藥工程協會在《水系統的制藥工程基準指南》的制定方面合作。我們非常感謝工程師們努力合作和十分專注的工作，他們是自發的開始制定這個指南。這是通過公眾和個人的合作努力，使產業和消費者都能獲益的很好的典范。

這個文件包括了新的水和蒸汽系統工程的設計、構造和操作方面。它是對現有FDA指南關于水系統方面的詳述。

這個指南是國際制藥工程協會獨家制定和擁有的。這個指南不是FDA規則、標準或是指導文件，根據這個指南構建的水系統或許不能達到FDA的要求。FDA為國際制藥工程協會提出建議作為制定本指南的參考。它對工程專業的人與設計、建造和操作新的水和蒸汽系統的行業很有幫助。

FDA很高興這個文件的制定，我們也很期待以后繼續的合作關系，因為未來的《制藥工程基準指南》正在制定。

真誠的，珍妮特 伍德可克，MD

藥品研發評估中心理事

丹尼斯 貝克

法規部門聯合專員

國際制藥工程協會制藥工程指南

概要

多年來，制藥行業經歷了新設備投入成本的提高，成本的提高一部分是由于符合規則的要求的不確定性。涉及到的某些重要的領域有驗證，特別是和自動控制系統有關，還有對源設施的驗證。由于沒有統一和被廣泛接受的對有些規則的解釋，導致了FDA高人一等的作風。建造技術日益先進的設備的做法導致了成本的增加、更長的引導時間、有些情況下會導致新產品推遲上市。

在1994年5月，制藥行業的工程代表和國際制藥工程協會以及食品和藥品管理局展開了探討。1994年11月的討論的結果決定國際制藥工程協會開始致力于9種設備的工程指南的制定，就是現在所說的《制藥工程基準指南》。首先是“化學制藥指南”在1996年6月出版。接著是“固體口服劑形態指南，”在1998年2月出版，然后就是“滅菌生產設備指南，”在1999年2月出版。這是第四個出版的指南，包括了制藥水和蒸汽系統。每個工程指南是都是國際制藥工程協會獨家制定和擁有的。FDA為這個指南和先前的指南提出了建議，他們的許多建議都被采納。

化學制藥指南、固體口服劑形態指南，滅菌指南和水和蒸汽系統指南是由國際制藥工程協會的制藥顧問委員會主辦的。制藥顧問委員會是由私營企業的高級制藥工程行政人員和國際制藥工程協會高級管理人員組成的。準備制定水和蒸汽系統指南的總體規劃、領導和技術指導是由指導委員會提出的，他們中的大多數人是參與了化學制藥指南的制定。為準備和制定了水和蒸汽系統指南，指南工作隊的每個人花去大量他們自己的時間。

編輯申明：

本指南旨在幫助藥品生產商使其新的和改裝的設備的設計和構造符合食品和藥品管理局的要求。國際制藥工程協會不能保證也不會擔保設備根據此指南構建就會被食品和藥品管理局接受。

此文件為國際制藥工程協會所有。未經國際制藥工程協會書面授權，不得復制本文全部或任一部分。

導言

1.1背景

制藥工業水和蒸汽系統的設計、構造和驗證（試運轉和確認）是制造商、工程專業人員和設備供應商要重視的部分。這些系統需要達到現行藥品生產質量管理規范，同時仍然要符合全部其它的政府規范、法律和規則。

由于對規則的解釋不同和極度保守的設計方法，這些系統符合規則的成本有很大的變數，此指南將對FDA規則提供一個實用的、一致的解釋，同時仍然允許靈活和創新。

本指南由國際制藥工程協會準備，同時聽取了行業代表的反應意見和FDA的規則和建議。它反映了國際制藥工程協會對新的水和蒸汽系統工程的現行想法。

眾所周知行業標準是發展的，這個文件反映對出版時的標準的理解。

1.2指南的范圍

本指南將作為設計、構造和操作新的水和蒸汽系統之用。它既不是標準也不是詳細的設計指導。水和蒸汽系統的驗證包括調試和確認活動。這些將不會在這個指南中過多的探討，但是這也是包括在《調試和確認基準指南》中的。

本指南的目的主要是工程問題，以及提供經濟效率高的水和蒸汽系統。如果提到非工程問題（如：微生物話題），這些信息是為了強調這個問題的重要性和它們對水和蒸汽系統的設計有什么影響。因此這些非工程問題包含的并不全面，當需要輸入技術時，必須得到質量保證部門和技術專家的詳細建議。

本指南將主要講述符合美國國內市場的規則，遵循了美國的標準及其參考書目。歐洲和其它非美國標準和其他參考資料將在未來修訂時采用。

1.3 制藥水系統方面一些可行的FDA現行規則和指南

食品、藥品和化妝品管理法

美國藥典XXIV

聯邦法21標題，211部分

FDA高度純化水系統檢查指南

1.4主要概念

本指南包括的主要概念有：

1）定義需要的水質量的方法論和配置一個水輸送系統的方法論

2）關鍵的工藝參數

3）工程設計規范

4）設計選項

１）定義需要的水質量的方法論和和配置一個水輸送系統的方法論

從法規以及技術和經濟角度來看，可能一個新的制藥水和蒸汽系統中最關鍵的一步是確定水質量的質量標準。設定的質量標準對系統的生命周期成本的影響比任何后面的設計方案都要大。另外，受規則約束的企業必須考慮不符合規則和水系統故障的支出。因此在這一過程的早期，設計人員向質量部門和技術專家咨詢建議是很重要的。

一旦對水和/或蒸汽處理的要求定下來了，就需要定下來系統設計的選項。本指南提供了可供選擇的基準水和蒸汽系統建設的選項和每個選項的優點和缺點。這些基準建設單元在相關方面如：資金成本；流入水的化學性質；產品用水質量；化學處理；水消耗；能源消耗；外部服務支出；維護需要；化學/微生物/內毒素消除性能方面是合格的。

指南強調怎樣根據進水的質量；預處理和最終處理系統的設計；儲存和分配系統的設計；操作/維護的程序，來決定系統的設計。

本指南旨在于提高整個行業的制藥水和蒸汽質量的一致性，作為系統性能和可靠性的改進的結果。它還將給使用者提供可供選擇基本系統建設選項，使其產出質量可靠、一致、并達到質量要求的水或蒸汽。

1）關鍵的工藝參數

關鍵的參數是指直接影響產品質量的參數。例如：由于微生物質量不能實時直接監控，控制微生物增長的參數一般來說被認為是非常關鍵的。這些參數可能包括溫度；紫外線的強度；臭氧濃度；正壓下的循環系統等等。關于化學純度、本身的質量特性（產出的水的特性），可能在每個工藝步驟進行中或之后監控，那種操作的正確性能就可以直接得到證實。對一個生產藥典水的系統，在官方專論里對特性的規定明顯是由關鍵的參數組成。

關鍵的儀表是測量關鍵質量特性的儀表。這個概念在第二章中討論了，如果有必要也將作為接下來章節的討論的基礎。

2）工程設計規范（GEP）

GEP認為設施中的所有系統，無論它們是水系統、蒸汽系統、升降器、工藝反應堆、安全閥、或是洗手間都需要某些形式的調試和/或確認。幾乎所有的系統需要文件記錄、檢查和現場實驗。工程設計規范利用這項慣例建議生產商使股東（工程師、操作工、質保部門、還有其他人員）很早就忙于計劃、設計、構建、試運行/確認各個階段上，從而保證所有系統只做一次文件記錄。

3）設計選項

指南著重強調水系統可以用不同的方法設計，仍然可以達到系統的總的要求。它鼓勵給設計提供一個經過成熟思考、計劃的方法，這個方法是來源于這個組織的許多部門包括質保部門。

1.5 指南結構

下面圖表1-1中是指南結構。各章的組織結構是為了幫助邏輯判定過程，從而確定需要什么類型的水和提供這些水的系統設計。

圖表1-1  制藥水和水流基準指南結構圖

2主要的設計理念

2.1概要

制藥用水是藥品制造中使用的最廣泛成分，也是設備/系統清洗的主要成分。因此，在所有生產設施中制藥水系統是一個關鍵的部分。生產制藥用水的本質是減少或消滅潛在的污染源。本指南考慮這個問題并提出工程師如何設計，或是怎樣確保污染風險的控制。

制藥用水和蒸汽的質量不僅僅是在規則的角度看起來重要，從經濟的角度也是同樣的重要。制藥用水和蒸汽的質量標準對這個系統的生命周期成本影響最大。

必須證明所有的制藥用水（非藥典或美國藥典專論中的藥典水）系統都可以生產出始終如一的達到質量標準的水。要想建立起用于非滅菌產品的制藥用水系統的微生物控制水平就需要了解產品的用途和生產工藝。

生產廠商需要對工藝和系統設備能力很清楚才能得出恰當的水凈化要求。他們必須決定每個工藝步驟的特定的凈化能力、每個單元操作的局限性、關鍵的參數，這些都會從化學性質上、物理性質上或是生物性質上影響特定的水/蒸汽的質量。在這個重要領域，應咨詢質保部門的專家更加的詳細的建議。

美國藥典包括了兩個藥典水質量（美國藥典純化水標準和注射用水標準）。本指南支持這兩種水的質量、還有非藥典水，包括“飲用水”。用于藥品生產最后處理步驟的水（即：反滲透水、去離子水等）通常被叫做非藥典水（不包括“飲用水）。

建立美國藥典專論中水的質量標準的指導可以在《美國藥典》中找到。另外，FDA高度純化水系統檢查指南（FDA工作人員用書）也可以給使用者提供很多有用的信息。

2.2美國藥典（USP）

USP是指導生產美國國內消費藥品的生產的指南。USP說明了關于很多水的質量、純度、包裝和貼簽的詳細標準，其中包括兩種批量生產的制藥用水“純化水”和“注射用水”，這兩種水是用于準備藥典用劑形式。本指南關注的是這兩種藥典水的生產，藥典專論中提到的其它的“包裝完畢水”本指南不涉及。本指南準備完時，USP24（及附錄）是現行版藥典。

2.2.1美國藥典純化水標準

官方專論中對 “純化水”要求：

產自于符合“美國環境保護局國家主要生活飲用水法規，或歐洲或日本相當的法規的水，接下來稱之為“飲用水”。

沒有添加物

用適合的工藝取得

達到水的電導率要求

達到總有機碳要求

2.2.2   美國藥典注射用水標準

官方專論中 對“注射用水”的要求：

達到所有的“純化水”標準

用適合的工藝取得并用蒸餾法或反滲透法純化

達到細菌和內毒素測試要求，每毫升少于0.25美國藥典單位的內毒素

用合適的方法制作以減少微生物的增長

2.2.3   可以接受的非專論標準要求

美國藥典的“總說明”提供了背景信息，說明了法規的目的。下面的信息在“總說明”在本指南附錄中；

純化水系統需要經常的消毒和微生物監控來確保在使用點的水適當的微生物質量

注射用水是“最后用來蒸餾或反滲透”暗示了蒸餾和反滲透單元是最后單元的操作?！坝糜谏a、儲存和分發注射用水的系統必須設計成防止微生物污染和微生物內毒素的形成，而且這個系統必須通過驗證?！?

建議100集落形成單位每毫升（10000 CFU/100ML）作為“純化水”的處置界限

建議10集落形成單位每100毫升（10 CFU/100ML）作為“注射用水”的處置界限

取樣量最小是1ml的美國藥典純化水和100ml的注射用水。（FDA建議100ml的純化水和250ml的注射用水）

注意：“要強調的是處置界限不適用于所有生產成分用到水的情況。因此，生產廠商有義務在特別的生產情況上補充總處置方針。”[USP24，2163頁]。當設計一個制藥或醫學儀器時，對設計者來說很重要的一點是要與生產商的技術專家討論必須達到一個什么樣的純化水平。

2.2.4 美國藥典測試和儀表要求

三個階段的電導率測試

第一個階段，測量方法：在在線取樣法或刮取法取樣，測量電導率以及操作時水溫

驗收準則：用最近改版的美國藥典第一階段的表格來確定電導率限制

第二階段  測量方法：在用力混合和溫度正常化到25度之后，重新測試至少100ml的第一階段單點采樣樣品的電導率

驗收準則：如果五分鐘以上變化不超過0.1μS/cm，測量電導率。當少于2.1μS/cm，水就達標了

第三階段  測量方法：如果第二階段測試沒達標，在保持水溫的五分鐘內重新測試樣品。每100ml加0.3ml飽和的鉀氯化物溶液，測量PH值精確到0.1PH單位

驗收準則：用最近改版的美國藥典第三階段的表格來確定電導率限制，如果測量的電導率大于限制值或PH值不在5-7之內，水就不達標

可接受的電導率測量儀的規范措施

溫度測量：精確度為±0.25攝氏度

電導率單元常數：精確度為±2%

分解：<±0.1μS/cm

讀取精確度：<±0.1μS/cm

在線儀表的位置：必須反映所用水的質量。一般，在水的分配回路上最優的位置是在最后一個“使用點”閥門之后，在儲水箱的水返回連接循環線之前

儀表類型：上述過程是基于用（17？）電導率單元。用于控制美國藥典制藥用水的電導率讀取必須是無溫度補償測量法。

2.2.5 總有機碳和總有機碳的控制要求

因為碳是一個在高度純化水中的有機分子，總有機碳是一個間接的方法。美國藥典將美國藥典22“可氧化的物質”濕法測試替代為在線（？）總有機碳測試。基于研究結果和對行業中制藥用水系統的廣泛調查，美國藥典將限制線定為0.5ppm或0.5ppb。

測量總有機碳的可用系統

有些儀器可用于在線測量用手從水系統上取的（slipstream）滑流和單點取樣樣品的（１７？）的總有機碳。

自動離線樣品導入系統可以用來產生大量的單點采樣樣品。美國藥典不禁止使用可以接受的技術，但是使用的方法只能用于下列儀表，這些儀表能夠完全氧化有機分子成為二氧化碳，測量的二氧化碳水平作為碳的水平，區分從有機分子中氧化產生的非有機碳和二氧化碳的水平，把一個設備的檢測極限維持在每公升０.０５ｍｇ的或更低點，周期性的證明設備的“適宜性”。

有很多的可以接受的方法可以測量高純水中的總有機碳。所有的方法都用了同一個基本的方法論，完全把有機分子氧化成二氧化碳，并測量這個二氧化碳的方法。

市面上可以買到基于上面的概念的三種普通方法設計的各種儀器，要測量樣品水中的有機碳先把有機碳分子完全氧化成二氧化碳，把二氧化碳水平作為碳水平來測量。這些總有機碳的分析器使用了四種一般的氧化方法和四種一般的二氧化碳測量方法組成的不同組合。樣品中總有機碳含量必須是總碳的測量結果減去可能含有的溶解的二氧化碳中非有機碳含量和重碳酸鹽含量。有些總有機碳的分析器用酸化，脫氣或是真空抽掉樣品中二氧化碳的方法去掉了非有機碳。在制藥用水中非有機碳的含量總的來說非常少，不經常需要去掉非有機碳的操作。

總有機碳分析器的種類

實驗室儀器

在線儀器

能夠在線操作的實驗室儀器

當美國藥典批準了經多次證明的總活性炭的測量技術，他們還將實驗室質量控制程序運用于這項技術的應用。雖然這些技術在實驗室已經非常普遍的用于設定許多在特定范圍內測量的設備，他們給在線總有機碳的應用的儀器設定了不平常的限制?？傆袡C碳儀器必須是：

持續的校正來確?？煽康姆€定的讀數

周期性的檢驗“適用性”

標準化的

可能會用于在線或離線

如果在線安裝，儀器必須反映所用水的質量

范圍外的漂移

讀取的數據在范圍以外可能是上述各種有機物的污染直接造成的。峰電位可能也是由于外來的電的干擾等等造成的。所有的峰電位必須被發現和正式的解釋。

應當有用于解決范圍以外的峰電位的程序。這些程序應當能夠處理短時間峰電位，短時期的峰電位是在連續的可以接受的數據后出現，其后出現的相似的可以接受的數據，特別是在線的應用的測量儀器。如果這個峰電位前面和后面是一系列可以接受的數據，這些模式應當列出潛在的原因和不用調查可接受峰電位。

如果用了在線批取樣系統把取樣分析時間延長到３０或６０分鐘而不是用較短的分析時間段，不能解釋的峰電位可能會減少。這個技術在更長的時間里測量更多的樣品，使在延長了的時間段里基于統計學原理分析數據記錄結果成為可能。

表格２－１比較在線和離線的總有機碳監控

特點，在線：監控應當包括安裝警報，對不符合標準的偏離方面可以通過設計解決。應該有方便的方法來實施ＬＩＭＩＴ　ＲＥＳＰＯＮＳＥ和適宜性測試。

離線：實驗室儀器應該能夠得到好的的氧化結果，還應該包括可以產生大量的單點采樣樣品的離線自動導入取樣系統。需要大量供應十分潔凈的聚合體樣品容器。實驗室儀器需要試劑和運載氣體。

安裝成本：在線：基于上述特點和一個安裝單元要用中等成本的。如果安裝了多樣單元成本就高。

離線：基于上述特點要用高成本的。

操作成本：在線：高到低決定于儀器的適用能力，限制回應測試和安裝的儀器數量

離線：成本高

建議的測試頻度：在線：每天4到48 次，建議的頻度是基于特定的系統要求的傾向或是考慮到偏離標準及其接下來的調查。

離線：每shift一次

適用性和限制response測試的頻度：在線：基于歷史記錄

離線：每shift一次

2.2.6 美國藥典23 的微生物和內毒素的測試

微生物污染和內毒素測試是在水系統中一般是在使用點取樣。美國藥典24 在此沒有做改變

2.2.7美國藥典23 PH值的測試

測試水是否符合USP24的PH值限制是屬于第三階段的離線電導率測試。（PH值必須確定在5到7的范圍之內）測試可能用的是校正的離線測量儀。校正應該使用已經知道PH值的溶液，PH值的范圍是5到7。校正頻度應該確保能維持準確性。以此作為生產商參考的測試方法和頻度的具體建議。

2.2.8已驗證的后備儀器

監控儀器的故障在做關于驗證的類型、位置和范圍的決定時不應該排除。因為這種漂離于可接受的限度之外的現象必須做調查，在線安裝應該有一個已校正的儀器作為補充。驗證應該包括離線模式的操作作為補充或在線儀器的替換。離線實驗室測試也應當包括對后援儀器的維護校正，以防在線儀器的故障。

2.3制藥水質量的標準

2.3.1 水質量的要求

在任何制藥工藝步驟中供應的水的質量必須與最終產品要求的水的質量一致。這樣可能還是不能夠達到美國藥典中兩種水的質量等級。純化水和注射用水的等級是最低標準。由于產品的用途和產品的生產工藝可能會需要一個更加嚴格的標準。生產商的責任是根據終產品要求的質量來建立起水質量標準的邏輯。

制藥用水可以分類為：

制劑形式的生產工藝中的一種藥劑成分

原料藥工藝中的成分（名詞“原料藥”可以用“BPC”替代，也就是散裝化學藥

設備的清潔和漂洗

用于制劑成分的水必須是USP公論中的水，生產必須持續的符合標準。影響最終藥品的特性所有關鍵工藝的參數需要控制證明。USP注射用水是要用于注射藥的生產，有些是眼藥有些是吸入藥。

USP純化水和注射用水藥典制藥用水的公論規定了用于生產、加工或是制劑的制藥活動的水的基準要求。

對于有些應用沒有藥典用水的要求，生產商可能會建立起同等于USP注射用水或純化水質量標準，這取決于特定的應用。

在生產原料藥中用于藥（不包括無菌散裝藥）的成分的水，或者是用于清洗的溶劑或漂清周期的水的標準必須由生產商決定。在有些情況下“飲用水”可能可以被接受，或可能會設定對特定的化學品或微生物或內毒素在水中的含量的質量標準，還有可能是用某一種藥典水。標準應該是基于最終藥品污染的可能性。任何關于水的用途的決定必須經過質量保證部門的批準。

如果有適當的理由，非藥典水（包括“飲用水”）可能用于所有的制藥操作，包括生產設備的清洗/清潔還有漂洗、實驗室用水、生產成分或制備原料藥活性成分。藥典用水無論如何必須（作為成分）用于準備藥典制劑形式。在藥典和非藥典水之間，生產商必須根據FDA的“高度純化水系統檢查指南”建立合適微生物質量標準。應當從產品的用途、產品的性質和產品對用者可能的傷害來評估微生物在非無菌藥品中的影響。生產商應當建立起與使用的的制藥用水的類型相關聯的微生物警報裝置和微生物含量水平的反應系統。這些含量水平必須基于工藝要求和出現問題的系統的歷史記錄。美國藥典規定反應的含量水平一般來說可以接受的標準是“飲用水”500CFU/ml，純化水100CFU/ml，注射用水10CFU/100ml，根據它的用途可能會更加嚴格。微生物系統設計需要考慮的事項后面將討論（見第八章）。

使用者需要考慮制藥水中的微生物是否會影響產品的保存和產品的穩定性，或者是否水會有致病細菌或內毒素來污染產品。必須固定下來適合于生產的產品的需要的明確的微生物含量目標和標準。一個水系統必須達到這些目標，必須用文件的形式建立/實施一個監控方案使其能持續穩定的達到標準。

參與水系統設計的工程師必須清楚輸送到用水點的水的化學和微生物質量的特性。

制藥水和蒸汽的最后質量是由生產工藝和最終產品，進水的質量，預處理和最終處理的子系統，儲存和分發系統的設計、操作者和維護程序決定的。應該向質量保證部門的專家咨詢這個重要部分更加詳細的意見。

2.4重要的工藝參數

重要的工藝參數是在處理步驟之中或之后直接影響水質的參數。例如加熱消毒循環中的水溫對水質有直接的影響。

至于化學純度、質量特性在每個關鍵工藝步驟之中或之后都可以監控，就可以直接確認這項操作的正確性能。由于微生物質量不能實時直接監控，因此控制微生物增長所依賴的參數被認為是非常重要的，比如溫度、UV密度、臭氧濃度、循環率、消毒程序和正壓等等。

對于生產藥典水的系統，官方公論中指定的特性（包括生物負擔和內毒素）                                                                                                                                                                                                                                                                            組成了重要的特征。關鍵的儀器是測量重要特性或參數的儀器。

2.5符合現行GMP問題

要滿足法規首先是建立恰當的的標準，用有效的適合的方法去證明和記錄這些標準是可以滿足法規的。有些問題例如安裝質量、取樣和測試程序、操作和維護程序、做記錄等等通常比選擇純化和分配水的特定的技術還要重要。

使微生物問題惡化的基本情況通常包括系統設計情況比如：停滯情況、低流動率區域、進水質量差等等。

緩和這些問題的方法包括：

持續的湍流

上升或降低溫度

平整干凈的表面減少細菌的滋生

經常的排水、沖洗或消毒

分配回路充滿水（維持分配回路正壓）

合適的設計、安裝和維護系統

如果控制化學質量很重要，制藥水系統的主要難度在于保持微生物含量。行業和法規組織認識到保持持續的再循環系統的溫度高（65攝氏度到80攝氏度）對于防止微生物增長上是非常有效的。蒸餾法有很長和很好的成功歷史文件記錄，但不是唯一能生產內毒素含量達標的技術。反滲透法是除此以外唯一被USP承認可以作為注射用水的生產技術。超濾法被成功的用于生產有嚴格內毒素控制的達到注射用水特性的水，但是這個方法法規上是不能用于生產藥典級的注射用水。

必須從總體上看每個制藥蒸汽和水處理系統，因為設計和操作因素會影響系統內的任何單元的操作，從而影響整個系統。確認輸入系統的水質參數和生產出來的水和水流質量參數是很有用的。通過連續的每一步水質應該逐步提高。不一定提高一個質量特性（如電導率、微粒含量或顏色）經常就會提高另一個的質量特性（如微生物數量）

2.5設計范圍對操作范圍

本指南認識到設計范圍和操作范圍間的區別和這個區別對驗證和設備系統操作的影響。這些標準是這樣定義：

見圖表2-1

設計范圍：規定的范圍或控制變數的精確度，設計者用于決定一個工程水系統需要的性能的基礎。

允許的操作范圍：能生產符合條件的水的經驗證的關鍵參數范圍

正常的操作范圍：在平時的操作中由生產者選出的需要的可接受的參數值的范圍，這個范圍必須是在“允許的操作范圍”之內。

1）當一個水或蒸汽系統應該達到所有規定的設計條件時，從cGMP的角度看這個操作系統的可接受性取決于在允許的操作范圍內操作。

2）制藥用水生產系統的性能標準可能需要最終產品用水質量的電導率為0.5μS/cm（2Mohm-cm）或是更好一點的設計條件。然而，這個制藥用水允許的操作范圍可能允許產出水質的電導率為1.3μS/cm（0.77Mohm-cm）或更好些。生產水的正常操作范圍可能最后由生產商設定為電導率的值接近于1μS/cm（1.0Mohm-cm）或者更低來為操作提供一個好的環境。

3）制藥用水的正常的操作范圍不能超過允許的操作范圍。設計條件的選擇應該反映《工程設計規范》

4）與正常運行范圍一起應用警報、超出限制反應和對生產商來說是一個很好的做法。警報、超出限制反應應該基于系統的實際能力。超出限制的警報是基于正常的操作經驗，用于在達到反應限制點前啟動整改措施，被定義為產品接受標準建立的工藝條件。限制反應系統必須作為批記錄的一部分，因為他們代表了驗證參數的偏差。圖表2-1產出水的關鍵參數值

超出限制反應 警戒限制 警戒限制 超出限制反應

設計范圍

正常的操作范圍

允許的操作范圍

注意：這些是總體的指導方針

第三章，水系統選擇項目和系統的計劃

３.１概要

本章概述了基本的水系統設計標準，本章和接下來幾章旨在于使制藥水理解更好，還有它是怎么使用的和怎樣供應的。本章的主要目的是為用戶提供方法來：

１）評估用于產品生產的水質選擇項目

２）評估可用于提供水的基本系統配置

單位操作設計、維護、成本因素的詳細信息下面幾章會講到。

本章還概述了制藥水系統的計劃的所要努力做的事。這個計劃的開始是根據產品的要求、工藝操作和最后用途來選擇水的質量。本章有一個決策圖表概念來幫助選擇用于生產、清洗和維持的藥典水和非藥典水。這個計劃為用者提供步驟來指導使用點、系統分析和水系統分配戰略。最后，評估要點可以供用于主要系統配置選擇。

3.2 水質的選擇

用于藥品生產的水的質量的要求和產品開發是被產品特點、生產工藝和產品用途決定的。為了幫助水選擇程序，USP公論定下了幾乎用于所有制藥應用的幾類普通的制藥用水的最低要求。然而，生產者也有機會決定水質要求，和USP中的水不同，他們可以根據特定產品的特點和工藝操作來決定水質要求。如果采用這個選擇，產品生產商有責任保證用于生產產品的水是適合的，可以生產出安全的產品。

盡管水質要求是每個產品要求的水質都不是一樣的，只依靠生產一種產品的水來滿足任何情況的生產是不現實的。生產操作一般說來是生產和輸送少數幾種，或可能只有一種質量的水。因此，產品生產需要把相似質量的水質進行一般的歸類。USP中定義的是最普遍的分類。

生產商一致認為在許多，在許多如果不是在大多數情況下，USP中分類的水的質量要求對生產安全的產品來說是足夠的。更加嚴格的水質標準可能只適用于某些產品和工藝。其他的適當的要松些。一般來說，越嚴格的要求可能是用于大量的濃縮步驟或產品含有大量的水的大劑量的生產。同樣，有可靠的消毒和純化去掉雜質的工藝在某些情況下可能不需要像USP中那么嚴格的水質要求。其它的工藝特點也有可能影響水質要求。

在生產操作中只使用一種質量的水時，水系統必須設計達到需求量最大的要求最嚴格的產品或工藝。如果有多于一種質量的水，產品和工藝就會被分類，使用用最合適的水系統輸入的水。生產的水的種類的數量通常是消耗的水的數量和水質不同的作用。生產和輸送多種級別的水對于大量的消耗各種水的系統是劃算的，然而消耗各種水都很少的話通常只產出一種質量的水。

三種主要制藥用水是：

飲用水：達到EPA國內主要飲用水法規。圖表3-1飲用水包括在適合的非藥典類別中。

藥典水：達到USP公論中特定種類的水的藥典質量要求（也就是，USP純化水，USP注射用水）

“適合的”非藥典工藝水：達到飲用水的要求，但是需要另外的處理以達到工藝要求。它可能，也可能不能，含有控制微生物增長的添加物和不用達到USP水的全部藥典要求。在本指南中我們稱用于用于生產最后/主要工藝步驟的非藥典工藝用水為反滲透水，消電離水等

非藥典水不一定比藥典水的要求要松或是生產/達標成本要低的水。它能夠使生產商建立起適合特定產品或工藝的產品特定質量和/或檢驗標準。

一般說來，越高純度的水比低純度的水更貴些。然而，每個操作的要求是不同的。例如，一個廠有生產注射用水的過多的能力可能會也會用于需要其它級別水的生產中，盡管不必要。在這個例子中，規定水質要求的文件應該說明產品水質要求和為什么改用注射用水。

圖表3-1提供了一個圖表的框架結構，生產商可以根據此表展示藥品生產工藝用水的質量要求。此圖表應該有文件補充，文件中應說明為什么選擇這種水質和質量保證部門的意見和支持。選擇必須基于產品和工藝的特別質量要求。最后，為了安全和可靠的產品的生產，任何工藝用水必須達到或超過生產商規定的質量要求。

圖表3-1提供一個特定產品、工藝和領域的必要理由支持的對于生產商水質要求的總體概括。由于它的要含概的類別很多，提供一個一般的決策圖表是不可能的。

圖表3-1制藥水質量決策圖表

注意：藥品申請中做出的承諾高于這個決策圖表的建議

注意：1）經過檢驗程序規定，有些分析方法需要USP藥典用水。質量應當達到分析方法的要求。

２）履行現行GMP和非現行GMP操作的實驗室應當遵循現行GMP要求。

３）非藥典水可能比藥典水更加純凈。內毒素和微生物質量是基于產品的工藝和質量標準。非藥典水至少必須達到EPA（或類似的EU或日本標準）飲用水要求的微生物含量質量標準。

４）最后沖洗的水的質量是由產品類型和接下來的工藝步驟決定的。接觸產品的表面接下來要消毒，用適合的非藥典水進行最后清洗是可以接受的。這種做法可能需要對在接下來的消毒步驟中有更加嚴格的確認標準。

５）產品在下游被純化。

６）更加嚴格的內毒素質量要求（例如注射用水質量）應當是用于無菌注射級別的原料藥的最后純化步驟的用水。

圖表1-1提供大多數和產品有接觸的水應用的“基準”要求。產品特性、生產工藝和產品的用途促進著藥品生產的水質標準和產品開發。特定產品和工藝特性要求或多或少比表示出來的標準嚴格些是合理的。上面的圖表可以給工程師一些關于制藥水質選擇的總體上的指導。應當向質量保證部門的專家更深入的咨詢關于這個關鍵的制藥水選擇的建議。

一旦基于用途的水質量的要求定下來了，表格便會識別出各種類型的制藥行業制藥用水的一般的設計選擇。整個行業的組成部分的順序和實際安裝的設備有很大的不同。評估這些選擇的基本標準有：

有對水標準的適合的規范（就是它必須適用于工藝和產品）

生產的水在成分和質量上穩定統一

監控主要的性能指標以保證達到標準

表3-1典型的制藥工藝用水類型

兩級反滲透水

DI水

反滲透/DI水

反滲透/EDI水

反滲透/DI/超濾水

超濾水

蒸餾水

3.2.1成本

確定制藥/藥療設備水生產的經濟成本很復雜。成本是可以預算的， 但是由于操作的范圍、系統設計、實際使用等會使成本有變動。制藥用水的所有操作成本是進水的成本和預處理的成本（例如；介質過濾、碳過濾、軟化和化學添加）和最終處理（例如：主要去離子和磨光）之和。

其他重要的成本應當預先驗證，一直進行質量保證和質量檢查，還有廢物處理和排污水。另外，受法規限制的企業必須考慮不符合規范和水系統故障的風險（成本）。地方進水是1到3美元每千加侖，美國之外的價格有更大的變數。輸入（地表或地下）水的質量、生產技術、相關聯的資金成本和產品用水標準可以用來決定整個制藥水系統的純現價。選擇的制藥水系統選項一般是基于進水溶解的總固體和硬度、有機物和膠質含量，還有預計的水系統設施成本（酸度、腐蝕性、鹽度、功率和水源）。還應該考慮維護要求和可利用的資源。

盡管生產藥典水（USP純化水）或非藥典制藥工藝用水的水處理系統的系統操作成本有很大的不同，每個這樣不同種類工藝的水的純現價是很相似的。唯一的例外是DI工藝的水是用不可再生混床瓶系統，典型的離線再生。然而，基于膜技術的系統也能夠生產出制藥用水最低的純現價。純現價分析經常是基于水系統資金成本和五年系統操作成本。五年的時間對于使操作成本成為一個重要的因素來說是足夠長的，但是對于操作成本回報相對于資金支出增加的合理性分析來說很短。

成本節約的機會不僅僅在水的質量和生產方法上可以找出，還可以在其它方面找出。預處理和處理后的廢水經常用于各式各樣的用途比如草坪灌溉、加濕、鍋爐用水等等。本指南的每一章也基于設計標準對成本節約提出建議和對獨立的操作和系統提供成本節約方法。

３.３　系統計劃

高純度水和蒸汽是用的最廣泛的，也經常是制藥設施中最貴的原材料或設備。蒸汽或水系統大小和選擇不合適的話，如果是小了會限制或甚至會停止生產；或如果是大了回損害再生質量和增加資金成本。然而，系統大小不是設計的剛開始要考慮的問題。水質要求和用途的適當定義能節約構建和操作成本。

圖表３－２表示出設計者在計劃一個制藥水系統所面對的系統分界、限制和約束問題的一個圖解表示法。開始的系統計劃顯示了主要的分界建立起設計標準的基礎。這些主要的系統分界是水質量、使用點標準和系統標準。

在計劃的開始，需要建立每個分界的限制。環繞每個分界箭頭代表限制，這些限制建立起更加具體的操作戰略和范圍。當將記錄這些限制時，設計者應該經常指示可以接受的范圍，而不是一個特定的值或位置。這些使最終計劃和詳細設計決策可以更靈活些。

特定限制的現實性有時會促使形成特定的戰略。只要決策導致的結果是在系統分界線以內的，這是完全可以接受的。例如一個設備使用點的標準是需要有微生物控制的非藥典用水，然而這個設備附近碰巧是過大的注射水系統，因此設計者決定為用水點提供注射用水。在例子中，形容水質的文件應該注明產品需要的水質和為什么改用注射用水。

這個部分的主要要強調的是概述一個計劃制藥水系統方法，圖表3-2概述了一個以選擇水質為開始的計劃方法，提供它們自己的約束和限制。然后建立起使用點的標準，接著開始系統計劃的實踐。這些連續的步驟經常作為設計工藝反復的信息重復的進行，然后確定關于整個系統界限的進一步標準。

圖表３－２制藥水系統計劃

３.３.１建立水質量系統

評估水系統的第一步是選擇特定產品和工藝操作所要求的水質。選擇主要是基于用水產品的劑量和形式、微生物和化學純度標準。選擇必須考慮對質量控制、安裝操作成本、維護和實用性有影響潛在的因素。

見３－２部分通過制定決策圖表建立可能的水質量要求。對每個用水點指定的水質時做記錄，指出每個決定的基礎是什么。從支持文件中找出簡單的注解，這對接下來階段上的的計劃工藝有用。系統設計約束可能會提供挑戰水質量或其他標準的動機，特別是當能被證明這些改變不會影響產品質量或生產控制時。

３.３.２描述用水點

一旦開始階段上的選擇水質建立起來了，就應該建立起每個用水點的操作標準。應該建立起概括系統設計需要的主要標準的矩陣。每個用水點應該注解從水輸送系統進入每個操作和每個工藝點合適的壓力值、流量和水溫范圍。建立起一個范圍，而不是一個固定的值，通過為最后設計的更加靈活提供可能性的方法來增加系統優化的可能性。

這些數據可以用多種方法來組織。但是一個制作的很好的電子數據表能將計劃工藝簡單化，為將來的詳細的設計活動提供清晰的決策過程。表３－１展示了一個描述用水點水流動和系統的需求的電子數據表。流速主要是用于選擇管道大小，而每天使用量決定了儲藏和生產的選擇。假設不是所有的任務都在同一天或是同時產生，.多樣性因素是得出預期用量的一種方法。這個表格顯示實地清洗（CIP）系統和停止清洗系統很有可能同天使用，但絕不會同時使用。因此，在設計流速柱中顯示，只有高的流速是和循環線大小相關。需求流速是最后用于分支線排列大小。

表格3-2使用點標準

設備名稱 流速 每天用量 意見

需求 多樣性 設計 需求 多樣性 設計

（LPM） 因素 （LPM） （LPD） 因素 （LPD）

CIP清洗周期 40.0 1 40.0 1200 1 1200 假設四步中的再循環周期為23分鐘

停止清洗 20.0 0 0.0 460 1 460 假設每天一個清潔周期，每次清洗100升，每周期3次清洗

一旦位置和質量確定下來了，各種數據就可以在需求分析柱狀圖中畫出來了。這些可以借助電腦做，用仿真軟件或大一點的系統用電子數據表軟件，或是對小點的系統可以手工畫。這時基本的流動工藝圖表也可以提供水質、地點和用水點的數據的很好的圖示。

3.3.3建立系統標準

柱狀圖分析有利于確定整個系統最高需求、平均需求、以及最高需求時間段和它們的流動率之間的關系。下面的圖表3-4顯示了用圖表3-3的24小時需求概圖來展示假設的儲存罐概圖。

沒有最小水位的“RULE-of-thumb”，或者是最優水量的去開啟Ａ?。螅簦椋欤?。然而，這些圖可以幫助想象的各種情況來模擬故障恢復時間、未來的增加或減少能力，有助于分析使設計一個合適的大小的水生產、儲存和輸送系統成為可能的其它因素。

系統計劃和分析也反映影響設計、導致設計者重新評估前面討論的主要的分界線的其它的限制因素。這些限制可能包括項目如：

系統必須在任何時間都可以使用嗎？

停工的約束是什么？

設備／人員能恰當的處理化學品？有沒有許可證？

生產是成批還是連續的？

產品是否是專門的或是有多種產品組的？

處理過的產品的競爭的情況如何？

有多少可用于消毒的時間？多余的產品有沒有允許的足夠的時間來滅菌？

圖表３－４儲存罐水位圖

３.３.４審核水質量

當所有的使用點都定下了水溫范圍和水的需求量，水質就被重新審核。使用點標準的一次徹底的審核一般來說顯示了可以接受的水輸送條件的大的范圍。由于操作多種水系統來提供最終產品需要的達到嚴格條件的水的一般說來是不實際的，必須做折衷。這些折衷包括提供比需求的水質更高的水質來簡化水處理或輸送系統，或規定控制一個用水點水消耗的來限制水需求達到最高。不管做什么折衷，水必須在界限之內輸送。

３.４系統設計

一旦建立起支持區域，支持要求、將來增長、或增長能力，就可以開始系統的詳細設計了。工藝需求決定分配系統上的所有使用點（ＰＯＵ）。使用點的位置決定了決定了怎樣分布系統（例如，中心存儲，多種循環／分支，等等）。一個或幾個使用點可能需要不同于其余使用點的不同的品質或其它的特性。在這種情況下可以考慮水系統標準的兩種選擇，比如用一個室溫或冷水分配對熱水系統。必須考慮設備每幾個小時輪流一次，因為有可能不能進行對冷系統常規的熱消毒，例如：

在開始計劃階段上確認的界線、限制和約束應該馬上綜合進設計方法中。進一步的考慮可能包括支持系統的物理區域，一個生產區域，一個廠房，在一個地方上的多種廠房。這些決定了系統的規模大小和它是否是由多用水罐、或多種循環儲存和分流系統組成。例如。中心系統在啟動資金方面要高些，但是在操作和維護要低些和可能每個單元基礎上的整體成本都要低些。資金更高主要是由于產量、儲存和分配設備或系統更大了。另外一個選擇，產出多種的類型產品的系統可能每個小系統需要的啟動資金少，但是總產量一致時操作和維護的成本要高些。

所有系統有一個固定的產量，最終都會有故障。因此，如果如果一個設備不能完成計劃，就要解決停機時間的生產問題。要考慮關鍵組成部分（比如一個ｓｔｉｌｌ或去離子設備）要有后備設備。后備設備可以用于ｌｅａｄ－ｌａｇ類型的操作和／或滿足特定的持續時間段的最高需求。

接下來幾章將更詳細的說明生產制藥級別的水所需要的各種單元操作的辦法。決議的作出是以基本原理作為的基礎，將質量、成本、性能、維護、可靠性詳細的討論。

４.參數的選擇

４.１概要

預處理是在最后水處理步驟前面的所有的工藝步驟或單元操作。預處理是修改進水質，使最后處理步驟的進水的質量達到要求的一系列的單個操作。最后的處理步驟可能是反滲透、超濾、多種或混床去離子或蒸餾處理步驟。這些處理步驟在第五章和第六章將被討論。

反滲透是獨一無二的因為它也可以是預處理步驟，另外還是最后處理步驟。反滲透應用于預處理在本章討論了，本指南的附錄中也可以找得到，但是反滲透在第五和第六章是作為技術來討論的。

本章的開始部分討論預處理設計的工藝設計（規劃問題），包括輸入的水質和預處理產出的水質。本章然后將討論處理四種雜質的單元選項：

污垢控制—去掉渾濁和微粒

結垢控制—去掉硬度和鐵

去掉有機物和微生物雜質

去掉微生物控制劑

預處理選項總結在本章最后圖表４－１中

本章的最后部分討論了陰離子的組成／ＰＨ值濃度、組成物質和預處理系統的控制的重要性。

討論是基于本指南附錄中可以找的到的技術的描述。

４.２參數的工藝設計

預處理系統的工藝設計是單個操作的規范或是處理進水的工藝步驟。一般的信息包括流速、溫度、壓力和所有水流的成分。特定單個操作或工藝步驟的設備的詳細機械設計超出了本指南范圍。

預處理系統的工藝設計（規劃問題）可能包括：

２）最后處理工藝需要的水的量和質

３）用于制藥工藝的水的溫度限制和控制微生物的方法

４）選擇最后處理的工藝選項，因為這決定了預處理需要產出的水質

５）進水的質量是也就是輸入預處理系統（水質一年以上驗證一次）

６）進水的質量和需要產出的水的質量的區別。區別決定了預處理系統必須去掉的雜質。區別是取決于物質平衡的表現。應當注意雜質和微量元素。

７）滿足去掉雜質需要的預處理選項應考慮的其他因素如勞動力能力、經濟、廢物處理、環境考慮、驗證和可得到的空間和設施

除了定義去掉雜質的選項之外，控制微生物的方法是預處理系統工藝設計的完整的部分。需要考慮的事項包括：

１）如果接受預處理的飲用質量的水是來自于美國的自治州，它通常含有氯、氯胺作為微生物控制劑。在歐洲，臭氧是更加普遍的微生物控制劑。控制劑的濃度應該足夠保護預處理的開始幾步。

２）如果微生物控制劑的量是不足夠的，就會另外加微生物控制劑或是預備在預處理系統的設備中定期消毒。很有可能水不是來自于自制州。應保證增加對進水的監控和開始的步驟。

３）在預處理工藝的某個階段，在進入最后處理階段前微生物控制劑必須被去掉。這時，去掉了之后需要選擇持續的或是周期性的消毒的處理步驟。

美國藥典要求藥典水不能含有添加物質，去掉“純化水”或“注射用水”的化學添加物。然而，在預處理階段化學添加劑是不被禁止的，在預處理階段經常要添加物質，接著就會在預處理階段或最后處理階段去掉。有些例子是：

氯（控制微生物增長，在接下來的預處理階段被去掉）

鈉離子（在軟化劑中與多化合價的離子進行交換，在去除離子階段去掉）

酸（脫氣過程中去掉二氧化碳、相反離子、在接下來離子去除階段去掉）

亞硫酸鹽（把氯變為氯化物或氯胺，變為胺和氯胺同時形成硫酸鹽，后來被軟化和離子去除工藝去除）

螯合劑（防止在最后處理中擴大，被最后處理的反滲透法去除）

ＰＨ值控制劑（在離子去除階段去除）

如果添加物導致微生物增長的加快和內毒素的增長，它就是一個問題

最后需要考慮的是投資、預處理操作經濟、最終處理階段的性能和成本之間的關系。下面是基本的事實

如果沒有可靠的預處理系統的的操作，長遠的說來最終處理系統的操作不會穩定可靠。

預處理操作的不足（微粒、硬性物質、氯的流入）可能不會馬上影響最后處理的水質，但是在長期的維護、操作可靠性、還有可能是水質上會反映出來。

預處理生產性能上的投資在最終處理維護成本上得到幾倍的回報。

制藥水系統應當能制造達到最終產品制藥水級別的標準的水。系統應該被設計成能控制引入水質的雜質含量高峰或季節性雜質含量的改變。預處理系統設計應能處理對最后處理有害的雜質含量高峰。

預處理系統的設計工藝沒有唯一的正確答案。預處理系統工藝設計是一系列的選擇和選項，每一個都有優點和缺點。

4.3輸入預處理系統的水的質量：檢驗和文件

藥典制藥水系統需要用符合“飲用水”標準的水。

大多數制藥生產商用本地供應的水。這種水